Các hợp chất ngăn chặn sự sao chép SARS-CoV-2 bằng cách nhắm mục tiêu vào enzyme virus chủ chốt

Đại học Y Florida (USF Health) và Đại học Dược Arizona gần đây đã cùng hợp tác để xác định một số hợp chất hiện có có thể ngăn chặn sự nhân lên của virus COVID-19 (SARS-CoV-2) trong tế bào người. Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm cho thấy hợp chất có sự tương tác hóa học mạnh mẽ, gây ức chế với protein quan trọng giúp virus sinh sôi nảy nở.

Nghiên cứu nhóm đã được đăng tải vào ngày 15 tháng 6 trên Cell Research, một tạp chí khoa học có tầm ảnh hưởng cao.

Các loại thuốc hứa hẹn nhất – bao gồm boceprevir – thuốc viêm gan C được FDA phê chuẩn và thuốc kháng virus thú y đang trong quá trình thử nghiệm có tên là GC-376 -- nhắm vào protease chính của SARS-CoV-2 (Mpro), một loại enzyme cắt protein từ một sợi dài mà virus tạo ra khi xâm chiếm tế bào người. Không có Mpro, virus không thể sao chép và lây nhiễm các tế bào mới. Enzyme này đã được xác nhận là mục tiêu của thuốc kháng virus cho virus SARS và MERS ban đầu, cả hai đều tương tự về mặt di truyền với SARS-CoV-2.

"Với một bệnh truyền nhiễm đang lây lan nhanh chóng như COVID-19, chúng tôi không có thời gian để phát triển các loại thuốc chống virus mới từ đầu" Yu Chen, Tiến sĩ, phó giáo sư về y học phân tử của USF Health và là đồng tác giả của bài nghiên cứu trên Cell Research, cho biết. "Rất nhiều loại thuốc đã tồn tại trên thị trường cho thấy các tác dụng nhất định. Nhưng, với thông tin mới từ các nghiên cứu của chúng tôi và công nghệ hiện tại, chúng ta có thể hỗ trợ thiết kế (tái sử dụng) các loại thuốc này tốt hơn với tốc độ nhanh chóng hơn rất nhiều."

Trước đại dịch, Tiến sĩ Chen đã áp dụng chuyên môn của mình trong việc thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc để giúp phát triển các chất ức chế (hợp chất thuốc) nhắm vào các enzyme của vi khuẩn gây kháng với một số loại kháng sinh thường được kê đơn như penicillin. Vì thế bây giờ, phòng thí nghiệm của ông tập trung các kỹ thuật tiên tiến, bao gồm tinh thể học tia X và lắp ghép phân tử, để tìm cách ngăn chặn SARS-CoV-2.

Mpro đại diện cho một mục tiêu hấp dẫn trong quá trình phát triển thuốc chống lại COVID-19 vì vai trò thiết yếu của enzyme này trong vòng đời của virus corona và sự thiếu khuyết một protease tương tự ở người, Tiến sĩ Chen nói. Vì con người không có enzyme này, thuốc nhắm vào loại protein này ít gây ra tác dụng phụ, ông giải thích.

Bốn loại thuốc là ứng cử viên hàng đầu được nhóm Y tế Đại học Arizona-USF xác định là tốt nhất (mạnh nhất và cụ thể nhất) để chiến đấu với COVID-19 được mô tả dưới đây. Các chất ức chế này đã được xếp hạng sau khi sàng lọc hơn 50 hợp chất protease hiện có với tiềm năng có thể tái sử dụng:

* Boceprevir, một loại thuốc điều trị viêm gan C, là một trong bốn hợp chất đã được FDA chấp thuận. Liều lượng hiệu quả, hồ sơ an toàn, công thức và cách cơ thể xử lý thuốc (dược động học) đã được biết đến, điều này sẽ tăng tốc đáng kể các bước cần thiết để đưa boceprevir vào các thử nghiệm lâm sàng cho COVID-19, Tiến sĩ Chen nói

* GC-376, một loại thuốc thú y đang trong quá trình thử nghiệm cho một chủng virus corona gây viêm phúc mạc do nhiễm trùng ở mèo. Tác nhân này là chất ức chế mạnh nhất của enzyme Mpro trong các thử nghiệm sinh hóa, Tiến sĩ Chen nói, nhưng trước khi thử nghiệm trên người có thể bắt đầu, nó cần phải được thử nghiệm trên mẫu SARS-CoV-2 trên động vật. Tiến sĩ Chen và nghiên cứu sinh của ông, Michael Sacco đã xác định cấu trúc tinh thể tia X của GC-376 bị ràng buộc bởi Mpro, và biểu thị các tương tác phân tử giữa hợp chất và enzyme virus bằng mô hình máy tính 3D.

* Thuốc ức chế Calpain II và XII, chất ức chế cystein được nghiên cứu trong quá khứ cho ung thư, bệnh thoái hóa thần kinh và các loại bệnh khác, cũng cho thấy hoạt động chống virus mạnh. Các nhà nghiên cứu cho biết khả năng ức chế cả hai loại protease Mpro và calpain/cathepsin cho thấy các hợp chất này có thể bao gồm lợi ích bổ sung là khả năng ức chế kháng thuốc.Tất cả bốn hợp chất đều vượt trội so với các chất ức chế Mpro khác trước đây được xác định là phù hợp để đánh giá lâm sàng trong điều trị SARS-CoV-2, Tiến sĩ Chen nói.

Một ứng cử viên thuốc triển vọng -- giết chết hoặc làm suy yếu virus mà không phá hủy các tế bào khỏe mạnh -- vừa khít, thành hình dạng độc đáo của "túi liên kết của thụ thể protein". GC-376 đã làm việc đặc biệt tốt trong việc tuân thủ (bổ sung) hình dạng của các vị trí gắn enzyme Mpro được nhắm đến, Tiến sĩ Chen nói. Sử dụng phép loại suy khóa (túi liên kết, hoặc thụ thể) và chìa khóa (thuốc), "GC-376 cho đến nay là chìa khóa phù hợp nhất, hoặc chặt chẽ nhất," ông nói thêm. " Mô hình của chúng tôi cho thấy cách chất ức chế có thể bắt chước chất nền peptide ban đầu khi nó liên kết với vị trí hoạt động trên bề mặt của protease chính của SARS-CoV-2."

Thay vì thúc đẩy hoạt động của enzyme virus, như chất nền thông thường, chất ức chế làm giảm đáng kể hoạt động của enzyme giúp SARS-CoV-2 tự tạo bản sao.

Trực quan hóa các tương tác 3-D giữa các hợp chất chống virus và protein virus cung cấp sự hiểu biết rõ ràng hơn về cách thức hoạt động của phức hợp Mpro và, về lâu dài, có thể dẫn đến việc thiết kế các loại thuốc COVID-19 mới, Tiến sĩ Chen nói. Trong thời điểm hiện tại, ông nói thêm, các nhà nghiên cứu tập trung vào việc nhanh chóng đưa ra một loại thuốc kháng bằng cách điều chỉnh để cải thiện sự ổn định và hiệu suất của các loại thuốc có tiềm năng ngăn chặn COVID-19 hiện có.

Tiến sĩ Chen đã làm việc với nhà nghiên cứu đầu ngành Jun Wang, Tiến sĩ, trợ lý giáo sư UA về dược lý và độc học, trong công trình nghiên cứu này. Nghiên cứu được hỗ trợ một phần bởi các khoản tài trợ từ Viện Sức khỏe Quốc gia.

Thanh Thúy/dịch theo sciencedaily.com